2006 年诺贝尔奖花落siRNA东盟体育
，2018年全球首款siRNA东盟体育
获批，2020年首个mRNA疫苗获批上市等等，这些都让世人看到核酸类东盟体育
的巨大潜力。核酸东盟体育
作为继小分子化药和抗体东盟体育
后的第三大类型东盟体育
，在全球已经形成燎原之势，发展势头迅猛，成为生物医药企业研发的重点和热点。核酸东盟体育
研发速度极快，靶向性高，有望突破传统东盟体育
无法解决的“不可成药”的靶点。与此同时，核酸东盟体育
的研发及工艺壁垒高，东盟体育
于免疫系统的作用机理尚未完全清晰，递送和专利修饰保护极其复杂。当前，核酸类东盟体育
领域进入空前蓬勃发展的历史时期。
核酸东盟体育
概述
核酸东盟体育
是指利用核酸分子的翻译或调控功能对疾病进行干预的东盟体育
。与传统的小分子东盟体育
和抗体东盟体育
相比，核酸东盟体育
能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足。
寡核苷酸东盟体育
是由人工化学合成的寡核苷酸单链或双链组成的一类东盟体育
，通过碱基互补配对作用于mRNA，干扰基因的解旋、复制、转录、mRNA 的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节，使编码异常的基因丧失功能，进而阻止“错误”蛋白质的表达，从而发挥基因水平上调控疾病基因转录翻译过程的独特机制。
寡核苷酸东盟体育
作用于病理基因表达的不同阶段[1]
核酸东盟体育
分类
核酸东盟体育
可主要分为寡核苷酸东盟体育
和mRNA两大类。代表性寡核苷酸东盟体育
主要包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰 RNA(siRNA)、微小 RNA(miRNA)、小激活RNA（saRNA）、核酸适配体 (aptamer)和转录因子诱饵(decoy)、核酶（ribozyme）等。其中ASO和siRNA类型的寡核苷酸东盟体育
应用广泛。
寡核苷酸东盟体育
分类[1]
全球寡核苷酸东盟体育
发展现状
近年来，随着相关研究和技术的进步，核酸东盟体育
迎来快速的发展，全球上市的核酸东盟体育
数量逐年递增，截至目前全球共有17款核酸东盟体育
获批上市。包括 15 款寡核苷酸东盟体育
（3款已经退市）和 2 款 mRNA 产品 。15 款获批上市的寡核苷酸东盟体育
包括9款ASO东盟体育
、5款siRNA东盟体育
和1 款核酸适配体。
已获批的核酸东盟体育
[2]
已获批的寡核苷酸东盟体育
(截至2022年6月)[2]
与国外相比，国内目前还暂无获批的寡核苷酸东盟体育
，国内的寡核苷酸药企业目前都还处于发展初期或者上升期。国内企业中寡核苷酸东盟体育
的领先企业包括艾博生物、瑞博生物、圣诺制药、中美瑞康等。
全球寡核苷酸东盟体育
适应症分布广泛，包含了肿瘤，遗传病性疾病，心血管系统疾病，新陈代谢疾病等多个疾病领域。肿瘤和遗传性疾病病是临床管线的适应症中占比最多的。
寡核苷酸东盟体育
作用机制
RNA干扰(RNAi)
RNAi 是指长双链RNA被剪切为短双链RNA 后，与蛋白质结合形成siRNA 诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合， 使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。这是一种高度保守的过程。
RNAi的作用机制[3]
反义寡核苷酸 (ASO)
ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对ASO进行某些特定的化学修饰后，ASO东盟体育
通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。ASO靶向细胞内各种类型核酸（pre-mRNA、mRNA、非编码 RNA）。ASO 主要通过刺激 RNAase H 活性来抑制蛋白质生产，这反过来又会导致靶 mRNA 降解（ASO“Gapmers”）。
ASO 东盟体育
作用机制[3]
核酸适配体 (nucleic acid aptamer)
核酸适配体是通过大型寡核苷酸文库（称为SELEX）筛选的单链DNA或RNA分子，以高选择性和特异性结合特定靶点。常见的靶点包括小金属离子和有机分子、蛋白质、病毒、细菌和整个细胞。靶点识别和结合涉及三维、形状依赖性的相互作用以及疏水相互作用。下图是适配体Pegaptanib通过与其受体VEGFR结合来抑制靶蛋白VEGF-165作用的示意图。
核酸适配体的作用机理[3]
寡核苷酸东盟体育
优势
❖ 特异性强：寡核苷酸东盟体育
是根据目标RNA人工设计的，所以目标明确，靶点特异性强。
❖ 设计简便、研发周期短：寡核苷酸东盟体育
临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行合理设计，使基因靶向沉默，所以能避免盲目开发，很大程度上节省研发时间。
❖ 靶点丰富：寡核苷酸东盟体育
从转录后水平进行治疗，能针对一些蛋白靶点能有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克尚无东盟体育
的遗传疾病。
寡核苷酸与小分子东盟体育
的优缺点比较[4]
寡核苷酸东盟体育
开发挑战和策略
寡核苷酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，寡核苷酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大，同时生产需符合 GMP要求。因此，国内有能力生产寡核苷酸原料药的企业较少，相关产业配套尚不完善，随着市场需求的增加，能否保证寡核苷酸东盟体育
的及时供应成为产品开发和商业化成功的重要挑战。
核酸东盟体育
合成&修饰：
东盟体育
核苷酸东盟体育
化学合成平台可以一站式提供单体合成、修饰；寡核苷酸合成；递送系统合成以及寡核苷酸偶联物的合成。已经建成的siRNA库，不仅有丰富的单体库存，而且拥有庞大的单体合成砌块库，可以快速完成各类修饰单体的合成。东盟体育
拥有专业的小核酸东盟体育
的研发团队可以提供高效快捷地研发服务；已有多个siRNA东盟体育
FTE项目完成和进行中。
核酸东盟体育
CMC研究：
寡核苷酸东盟体育
开发过程中药学方面的挑战主要是寡核苷酸大规模生产能力和分析与质控能力要求高，大规模生产对单体原料，设备，合成工艺及纯化方面都有很高要求。制剂方面的挑战在于制备LNP（GalNac技术的小核酸除外）的难度高；分析方面挑战在于寡核苷酸的有关物质与活性成分本身的结构相似性大，质量研究与控制需要多原理不同手段的分析方法进行，除了一般注射剂研究外还要进行LNP的包封率测定等。东盟体育
在siRNA等寡核苷酸东盟体育
方面的CMC服务项目已启动。
核酸东盟体育
药效学评价：
寡核苷酸东盟体育
开发过程中药效学方面的挑战包括：靶向不足导致靶部位的寡核苷酸东盟体育
浓度低导致给药剂量不断增高；寡核苷酸东盟体育
与非靶 RNA 结合引发的脱靶毒性等。
东盟体育
案例：核酸东盟体育
药效学评价
❖ 不同用药途径的比较（如静脉注射，瘤内局部注射）
❖ 体内药效与靶标mRNA/蛋白质降解(PD)和寡核苷酸东盟体育
的系统暴露量(PK)的相关性分析
核酸东盟体育
生物分析：
东盟体育
案例：Compound A –siRNA plasma quantification (20 µL plasma)
核酸东盟体育
药代动力学研究：
寡核苷酸东盟体育
设计规划设计时中药材代运转学PK部分的的挑战也是此种东盟体育
太大的疑难问题。一经掩盖的寡核苷酸类抗生素成药效不佳；PK特点差；维持性能差；简易被核酸酶分解；区域特点差；和靶标签搭配力不佳；怪物分折办法设计规划设计难易度大等。完成耐腐蚀表达和递送设备可不可不应该满足处理这样话题。时间推移技术性冲刺，一部分困惑现有得出很不错的满足处理小妙招，当中耐腐蚀表达可不可不应该预防核酸抗癫痫东盟体育
被核酸酶可降解并加长半衰期，便捷安会的递送设备可不可不应该使寡核苷酸抗癫痫东盟体育
精细的靶向治療心脏，列如肝胀，并改善细胞膜摄食成功率，使寡核苷酸抗癫痫东盟体育
起很不错的治療实用功能。寡核苷酸东盟体育
从转录后水准实施治療，能真对根本无法成药的特有核蛋白靶点完成冲刺，可能攻取尚未东盟体育
治療的传染性传播重大疾病症状也包括隐性基因性传染性传播重大疾病症状和别难治性传染性传播重大疾病症状。
核酸东盟体育
递送壁垒[5]
美迪一些西药代冲热学项目团队有着成熟的的寡核苷酸微生物定性分析网络APP、肝功能活体腹穿、健身肌肉活检和鞘内肌注网络APP使用PK和PK/PD研究方案。
东盟体育
食蟹猴B超引导下肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD
DNA治疗方案和核酸东盟体育
的转型会使确立猴模式化并组织开展涉及到的论述探讨拥有无线热点。因DNA、基本特征学、生理特质生化学等特质与人类历史升级非常相近，会使非人灵长类（针对是食蟹猴）与人类历史升级在升级有关上而言取决于，在模式化搭建、疾患措施论述探讨都已经东盟体育
研发管理层面优劣势鼓起。现下都已经确立了许多种疾患模式化。在参与食蟹猴肝功能病症模板工具发展的常年动态图试验洞察剖析中，考虑到受动植物病症模板工具与试验主观状况的受限制，在对这样的病症模板工具的传染性疾病剖析和程度时，科研开发者基本顺利通过盲穿或整形手术或安乐死材料的的方式能够肝组识，实际上对动植物周围神经损伤大、手术保养麻烦，且易引起各种类型连接数症，非常不立于病症模板工具的常年洞察剖析。而东盟体育
食蟹猴做b超诱导和帮助下内脏器官活体腹穿手术渠道会较大 水平地避放大淋巴管及胆囊，拥有伤口小、腹穿手术方法的安全简单方便、精准定位为准、木后灰复良好等优越性。做b超诱导和帮助下内脏器官活体腹穿手术渠道可雷达回波图动向界面显示活检针进针材料的全流程，大大的改善了腹穿手术的成就率和进行实验设计的结果的为准性，与此同时也增强了进行实验设计昆虫福利福利的加强制度建设，早已2次APP于dna中药治疗东盟体育
的监床前内部PK和PK/PD口碑大型项目，并在相同个人昆虫上不与此同时候点保证 持续终端采集几份内脏器官检样。不同，食蟹猴肌群活检工作电商平台同个可体现在不同个人部分动物上累计搜集几份肌群样机；这对面神经软件治愈东盟体育
，一部分鞘内填充工作电商平台体现一部分治愈，都可为基因遗传辽法和核酸东盟体育
临床药学前PK和PK/PD点评给予有劲鼓励。
东盟体育
DMPK团队展开食蟹猴肾脏器官骨髓穿刺活检用到PK/PD研发
寡核苷酸东盟体育
未来市场前景
寡核苷酸东盟体育
体现了特异形强、设计便捷的、研发管理阶段短、靶点许多多样等独到之处，是现行微生物生物制药方向科学研究的特别。另外递送技術的开发趋势与转型升级持续不断推进核酸东盟体育
给药路经的取得进步。核酸东盟体育
递送app（偶联递送装置、nm粒子的载体等）的发掘将推动了递送技術和许多给药路经（如：肉里肌注、冠状动脉肌注、做雾化吸多、瘤内肌注等）的互相开发趋势。十年后的中国，随寡核苷酸东盟体育
的选用研究方向和科技研究方向持继不断超过什么是创新，科技的更新软件将能够促进寡核苷酸东盟体育
的进展。市場供给和市場产值将持继扩展，寡核苷酸东盟体育
的适合性症时间范围广，收录癌肿、少见病、新冠病毒性重大妇科重大问题、肾脏重大妇科重大问题、先天之精管重大妇科重大问题、感染类重大妇科重大问题、细胞代谢类重大妇科重大问题等。由此，寡核苷酸东盟体育
内在的适合性众人缴费基数大，随科技的进展和工作的完美，寡核苷酸东盟体育
市場在十年后的中国将有更广阔无垠的进展空间区域。
参考文献：
[1] Kazuki Takakura, et al. The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3331. doi: 10.3390/ijms20133331.[3] Ageliki Laina, et al. RNA Therapeutics in Cardiovascular Precision Medicine. Front Physiol. 2018 Jul 25;9:953. doi: 10.3389/fphys.2018.00953. eCollection 2018.[4] Phuc Tran, et al. Delivery of Oligonucleotides: Efficiency with Lipid Conjugation and Clinical Outcome. Pharmaceutics. 2022 Feb 1;14(2):342. doi: 10.3390/pharmaceutics14020342.[2] Seong Jun Jo, et al. Clinical Pharmacokinetics of Approved RNA Therapeutics. Int J Mol Sci. 2023 Jan 1;24(1):746. doi: 10.3390/ijms24010746.[5] Xuyu Tan, etal. Nucleic acid-based drug delivery strategies. JControl Release. 2020 Jul 10;323:240-252.[6] David Bumcrot, et al. RNAi therapeutics: a potential new class of pharmaceutical drugs. Nat Chem Biol. 2006 Dec;2(12):711-9. doi: 10.1038/nchembio839.
关于东盟体育
相关内容东盟体育
